Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза (за исключением первичной гипербилирубинемии) и холестаза (за исключением синдрома Байлера).

К функциональным гипербилирубинемиям относятся:

• синдром Криглера—Найяра I и II типов;
• синдром Жильбера;
• синдром Дабина—Джонсона;
• синдром Ротора;
• синдром Байлера;
• синдром Люси—Дрисколл;
• синдром Мейленграхта;
• синдром Аагенеса;
• первичная гипербилирубинемия.

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра — врожденная семейная негемолитическая желтуха с ядерной желтухой в результате полного отсутствия уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФГТ) – I-й тип или снижения ее активности II-й тип.

Синдром Криглера-Найяра — генетически детерминированный процесс. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Дефект в гене УДФГТ. При отсутствии или резком снижении активности УДФГТ резко повышается сывороточный уровень неконъюгированного билирубина. Проникновение его в клетки и митохондрии ведет к блокаде окислительно-фосфорилирующих реакций, особенно в гипоталамусе, хвостатом ядре, подкорковых ядрах, мозжечке. Преимущественно встречается у детей, при II типе в некоторых случаях больные доживают до среднего возраста.

Основным проявлением является желтуха.

I-й тип. Неконъюгированный билирубин сыворотки повышается до 40–450 мг/л при фекальном уробилиногене меньше 100 мг/л. Ядерная желтуха проявляется билирубиновой энцефалопатией в виде гипотонии, летаргии, а также резким угнетением или даже отсутствием сосательного рефлекса, неврогенной и метаболической гипотрофией детей, опистотонусом, спастикой. Применение индукторов микросомальных ферментов оказывается не эффективным.

II-й тип. Неконъюгированный билирубин сыворотки повышен до 200 мг/л, клинические симптомы менее выражены. Желтуха редко достигает степени ядерной. Эффект от применения фототерапии и индукторов микросомальных ферментов хороший. В отдаленном периоде возможно развитие глухоты, хореоатетоза, нейромышечных и личностных отклонений, гипоплазии зубов.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами гипербилирубинемий, врожденными аномалиями печени и билиарной системы, ядерной желтухой новорожденных другой этиологии.

Лечение:

При I-м типе: фототерапия, обменные переливания крови, плазмаферез как подготовка к трансплантации печени.

При II-м типе: фототерапия, симптоматическая лекарственная терапия.

Прогноз:

При I-м типе больные погибают в первые 18 месяцев жизни; при II-м типе длительность жизни достигает 50 лет и более.

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера — хроническая семейная неконъюгированная гипербилирубинемия, чаще возникающая в пубертатном периоде и имеющая доброкачественное течение.

Распространенность — не менее чем у 5 % населения. Соотношение мужчин и женщин — 4:1.

Синдром Жильбера — генетически детерминированный процесс. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Генетический дефект гена, кодирующего УДФГТ определяет небольшое снижение активности УДФГТ; нарушен также захват и билирубина.

Различают «врожденный» вариант синдрома Жильбера (клинические проявления развиваются в возрасте 1–30 лет) и синдром, клинические проявления которого манифестируются после перенесенного острого гепатита.

Характерна триада признаков: желтуха различной степени выраженности, ксантелазмы век, периодичность появления симптомов. Желтуха чаще всего проявляется иктеричностью склер, матовой желтушностью кожных покровов, особенно лица, иногда частичным пожелтением стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника. Заболевание ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани. Клиническими проявлениями болезни могут быть общая слабость, подавленность, плохой сон, трудность концентрации внимания. Типичное усиление желтухи наблюдается после употребления алкоголя, инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема ряда препаратов, голодания, рвоты.

Диагностикастроится на выявлении семейного анамнеза (легкая желтушность у членов семьи больного), частого повышения гемоглобина, гипербилирубинемии (меньше 100 мг/л) со значительным преобладанием непрямой фракции, результатов молекулярно-генетического обследования и функциональных проб.

Функциональные пробы:

• Проба с голоданием. Больной в течение 48 часов питается пищей с энергетической ценностью 400 ккал/сутки. Определяют билирубин сыворотки крови до пробы утром натощак и спустя 48 часов. Проба считается положительной при подъеме его на 50–100%.
• Никотиновая проба. Внутривенно вводят 40 мг никотиновой кислоты, при этом резко повышается уровень билирубина в крови.
• Рифампициновая проба: введение 900 мг рифампицина приводит к резкому повышению уровня билирубина в крови.
• Фенобарбиталовая проба: назначение фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.

Молекулярно-генетическое исследование: обнаружение полиморфизма (мутации) гена UGT1A1 подтверждает синдром Жильбера

Пункция печени проводится только при подозрении на другие заболевания. Микроскопически выявляют отложения липофусцина в центре долек.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами гипербилирубинемий, гемолитическими анемиями, шунтовыми гипербилирубинемиями, постгепатической гипербилирубинемией.

Лечение

Ограничение провоцирующих факторов (алкоголь, инфекции, физические и психические перегрузки), лекарственных препаратов – конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Возможно применение медикаментозных средств - индукторов микросомальных ферментов.

Прогноз

Хороший. Продолжительность жизни не ограничена.

Синдром Дабина—Джонса

Синдром Дабина—Джонса — врожденное семейное нарушение выведения конъюгированного билирубина в желчные ходы, сочетающееся с отложением пигмента в печеночных клетках и умеренным увеличением печени.

Встречается у 0,2–1,0 % населения.

Причина заболевания

Несостоятельность АТФ-зависимой транспортной системы гепатоцитов (канальцев) приводит к нарушению транспорта конъюгированного билирубина в желчь и его рефлюксу из гепатоцитов в кровь. Патогенез заключается в недостаточности транспорта конъюгированного билирубина как в гепатоцит, так и из него.

Клиника

Дебют заболевания может быть в любом возрасте, чаще у мужчин от 2 до 30 лет. У женщин характерен дебют после приема гормональных противозачаточных препаратов и при беременности.

Рецидивирующая желтуха, как правило, протекает без зуда. Выявляется умеренная гепатомегалия, возможна спленомегалия. Боли локализуются в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, сопровождаются выраженными диспептическими явлениями, утомляемостью, субфебрилитетом.

Диагностика

Лабораторная диагностика. Определяют конъюгированную и неконъюгированную гипербилирубинемию до 100 мкмоль/л, билирубинурию. Другие печеночные пробы не изменены или изменены незначительно. Отмечается повышение уровня копропорфирина I и снижение уровня копропорфирина III в моче. При проведении пробы с бромсульфалеином определяется подъем его уровня в крови через 2 часа после введения.

При проведении холецистографии тень желчного пузыря отсутствует, замедленно выведение контраста в полость желчного пузыря.

При гистологическом исследовании печеночного биоптата выявляют накопление меланиноподобного пигмента от желто-коричневого до черного цвета («шоколадная печень»). Микроскопически — отложение липофусцина в центре долек, фиброз отсутствует.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами гипербилирубинемий, синдромом Кароли (кистозное расширение внутрипеченочных желчных ходов), гепатитами, первичным билиарным циррозом, лекарственным холестазом, синдромом Циве.

Возможной формой синдрома Дабина—Джонса является синдром Бюрка — липохромный гепатоз, но без желтухи, со значительной гепатоспленомегалией.

Синдром Ротора

Синдром Ротора — идиопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина.

Синдром Ротора — генетически детерминированный патологический процесс. Нарушение наследования определяется аутосомно-доминантным типом. При этом нарушен захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами, изменение его глюкоронирования и выведении с последующим рефлюксом билирубина в кровь.

Клиника сходна с синдромом Дабина—Джонсона. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде. Выраженность хронической желтухи кожи и слизистых, ее интенсивность зависит от провоцирующих факторов. Гепато- и спленомегалия отсутствуют.

Диагностика

Лабораторная диагностика. Выявляются гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л (в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина), билирубинурия.

Нарушено поглощения бромсульфалеина печенью, отсутствует второй пик концентрации в крови (как при синдроме Дабина—Джонсона).

При холецистографии желчный пузырь контрастируется.

При гистологическом исследовании печеночного биоптата выявляют мелкокапельную жировую дистрофию гепатоцитов преимущественно по ходу желчных капилляров.

Дифференциальная диагностикапроводится с другими видами гипербилирубинемий, гепатитами, первичным билиарным циррозом, лекарственным холестазом, постгепатитной доброкачественной гипербилирубинемией.

Лечение симптоматическое.

Прогноз благоприятный.

Семейный доброкачественный возвратный холестаз

Холестаз связан с гипоплазией лимфатических сосудов печени и других органов. Манифестация клинических симптомов происходит в неонатальном периоде с последующими возможными рецидивами у взрослых. У больных развиваются лимфатические отеки, дефицит жирорастворимых витаминов. В клинической картине типичны гепатомегалия и нарушение функций печени. Гистологически определяется внутрипеченочный холестаз с гигантоклеточной трансформацией.

Дефицит витамина Е приводит к прогрессирующей мозжечково-спинальной дегенерации (синдром Пермуттера).

Злокачественный семейный холестаз

Развивается на первом году жизни. Болезнь проявляется желтухой с зудом, гепатоспленомегалией, геморрагическим синдромом. Происходит формирование перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков. Прогноз плохой.

Синдром Люси—Дрисколл

Синдром Люси—Дрисколл — аутосомно-рецессивно наследуемое состояние, развивающейся у всех детей, рожденных от одной матери и страдающей этим заболеванием. Заболевание проявляется в первые четыре дня жизни ребенка тяжелой гипербилирубинемией вплоть до ядерной желтухи. Нарушение конъюгации билирубина обусловлено наличием в молоке матери ингибитора УДФГТ. Прекращение грудного вскармливания приводит к выздоровлению.

Первичная гипербилирубинемия

Первичная гипербилирубинемия — редкое заболевание, связанное с избыточным образованием билирубина в костном мозге. Причина — неэффективный эритропоэз (преждевременное разрушение в костном мозге незрелых предшественников эритроцитов). В периферической крови разрушение эритроцитов происходит с обычной скоростью. Клинически заболевание проявляется компенсированным гемолизом.